Cell︱突破! 人类大脑空间导航和记忆的新机制: 海马和内嗅皮层相位进动
撰文︱王思珍
责编︱王思珍
大脑的空间导航和情景记忆对于人类的日常活动至关重要。比如，“我在哪儿？我去过哪儿？我要去哪儿？”，我们的大脑具有将这些相关事件进行编码，并有序关联的能力，这种能力的一个潜在的神经机制就是相位进动（phase precession）【1】。相位进动是一种神经生理过程，指一些种特殊神经元（如大脑海马的空间调整位置细胞）动作电位（放电）与周期性节律场电位（如局域theta振荡）之间的相位关系，相位进动被认为在信息的神经编码中起着重要作用【2-3】。
海马神经元的脉冲时序（spike timing，亦或称尖峰时序）对于学习序列中事件之间的联系至关重要【4】。脉冲时序可以由大规模网络活动的振荡来协调，而这种活动波动可以用局部场电位（local field potential，LFP）进行检测【5-6】。因此，网络振荡和单个神经元脉冲之间的一致性关系可能有助于编码序列，从而在复杂行为或认知方面（如记忆）发挥作用【7】。
在啮齿动物中，海马神经元活动通过相位进动表现出LFP和脉冲时序之间的协调关系，这提示相位进动有可能是整合和加工序列事件的一种潜在机制【1】。也有研究提示，相位进动或能将行为尺度上的空间轨迹进行压缩、加工为有利于突触可塑性的短暂theta振荡周期【8】。
相位进动除了表征空间特征，其也可以通过整合和加工序列事件的潜在机制来表征非空间特征，参与或关联脑区的一些神经表征，从而支持认知、学习和记忆的不同方面【9-10】。尽管许多理论和研究提示，相位进动在神经编码中起着十分重要的作用，然而目前的研究几乎只集中于啮齿动物模型【11】。那么，人类中相位进动是否也普遍存在？并发挥重要功能呢？
2021年5月11日，在以Phase precession in the human hippocampus and entorhinal cortex为题在线发表在Cell的最新论文中，美国哥伦比亚大学的Salman E. Qasim（文章一作）、Joshua Jacobs（通讯作者）与加州大学洛杉矶分校的Itzhak Fried合作研究了这些科学问题。研究发现了人类大脑神经元以局部网络振荡的节律性脉冲时序来表征空间位置和非空间状态，强调了相位进动作为协调行为和认知过程中脉冲时序的一种普遍的神经元机制。
研究招募了13名耐药性癫痫患者（下文简称受试者），并让他们在虚拟环境中执行特定目的地的导航任务。正下图所示，在方形场地周边设有6个目标商店，且目标两侧设有障碍性建筑，受试者可以沿轨道顺时针或逆时针方向运动，同时记录受试者在目的地导航过程海马、内嗅皮层等多个脑区神经元的空间和非空间相位进动，并分析导航任务中神经元放电与相位进动之间的关系。
（图片引自：Qasim et al., Cell 2021; 184: 1–14）
首先，作者注意到，相对于啮齿类动物，人类空间导航过程中相位进动产生更为强烈，且这与神经元的高放电频率相关；与导航时间相比，有12%（35/296）的人类空间调整神经元的相位进动与导航位置之间的关系更为密切，且这些神经元主要位于海马体和内鼻皮质等脑区，这提示了这种空间相位进动可能是一种相对比较普通的现象；位置-相位之间的相关性明显强于放电频率与相位之间的相关性，这又提示了脉冲-相位对空间位置信息的编码（能力）强于放电频率对空间位置信息的编码（能力）。
其次，尽管大脑特定空间位置的相位进动最为明显，但在非空间行为和非空间刺激的脑区、以及海马体之外的脑区也存在相位进动，这暗示大脑的相位进动可能是一种普遍的现象【10, 12】。在此，作者测量了导航任务中那些有放电但无空间调整的神经元的脉冲频率，并与持续性LFP进行比较分析后，发现，导航任务中有20%（146/744）的非空间调整神经元的LFP频率和脉冲频率之间关系显著，且在这20%的非空间调整神经元中，有62%（90/146）的神经元有明显的相位进动。因此，相位进动也存在于编码非空间位置信息的神经元，是一种普遍现象。
最后，作者发现，只有当受试者进行特定目标导航时，有11%（49/448）的非空间调整神经元则会选择性且明显地出现相位进动，以编码、关联导航过程中的学习和记忆轨迹，这些神经元主要集中于前扣带、眶额叶、杏仁核、海马等脑区，这种特定目标相位进动可能代表了神经元空间相位进动中的一种与众不同的神经细胞活动过程。另一方面，这些发现也表明，特定目标导航（轨迹）中特异性的非空间相位进动可能表征了一些非空间的、有次序的行为或刺激特征。
文章模式图：相位进动是一种跨越物种和多个大脑区域的空间和非空间的重要神经编码机制
（图片引自：Qasim et al., Cell 2021; 184: 1–14）
当然，本研究还有一些美中不足，也为未来的研究也带来了一些启示。一、尽管证明在人类中存在相位进动， 然而，与啮齿类动物相位进动的研究（方法）不同的，人类相位进动研究（方法）采用了更宽的频带标准和更宽松的空间调整标准，因此啮齿类动物和人类相位进动研究（结果）有潜在差异，如何把两者研究（结果）合理地关联起来，将是未来工作的一个挑战。二、尽管研究提示了相位进动的普遍性，即人类空间性和非空间性相位进动都存在，但是还需要进一步证明这种普遍性，比如选择类似人类的低频大脑活动的动物（如蝙蝠和非人类灵长类动物）进行相关研究。（三）、研究中受试者为癫痫患者，并让受试者在虚拟环境中执行空间导航任务， 那么，癫痫患者的大脑相位进动等模式是否与其他人类（健康人或其他疾病病人）一样？现实环境（导航任务）的相位进动模式与虚拟环境（导航任务）的相位进动模式相同或不同？
总之，这项研究表明，相位进动是一种跨越物种（锯齿动物到人类）和多个大脑区域（海马体和内鼻皮质等）的空间（空间性认知和记忆）和非空间（经验性特征）的重要神经编码机制。
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参考文献（上下滑动查看）
【1】O’Keefe, J., and Recce, M.L. (1993). Phase relationship between hippocampal place units and the EEG theta rhythm. Hippocampus 3, 317–330.
【2】Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M.-B., and Moser, E.I. (2005). Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436, 801–806.
【3】Reifenstein, E.T., Kempter, R., Schreiber, S., Stemmler, M.B., and Herz, A.V.M. (2012). Grid cells in rat entorhinal cortex encode physical space with independent firing fields and phase precession at the single-trial level. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 6301–6306.
【4】Bi, G., and Poo, M. (2001). Synaptic modification by correlated activity: Hebb’s postulate revisited. Annu. Rev. Neurosci. 24, 139–166
【5】Canolty, R.T., Ganguly, K., Kennerley, S.W., Cadieu, C.F., Koepsell, K., Wallis, J.D., and Carmena, J.M. (2010). Oscillatory phase coupling coordinates anatomically dispersed functional cell assemblies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 17356–17361
【6】Buzsa´ ki, G., Anastassiou, C.A., and Koch, C. (2012). The origin of extracellular fields and currents–EEG, ECoG, LFP and spikes. Nat. Rev. Neurosci. 13, 407–420
【7】Rutishauser, U., Ross, I.B., Mamelak, A.N., and Schuman, E.M. (2010). Human memory strength is predicted by theta-frequency phase-locking of single neurons. Nature 464, 903–907
【8】Reifenstein, E.T., and Kempter, R. (2020). Synaptic learning rules for sequence learning. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.13.039826.
【9】Robinson, N.T.M., Priestley, J.B., Rueckemann, J.W., Garcia, A.D., Smeglin, V.A., Marino, F.A., and Eichenbaum, H. (2017). Medial entorhinal cortex selectively supports temporal coding by hippocampal neurons. Neuron 94, 677–688.e6
【10】Tingley, D., Alexander, A.S., Quinn, L.K., Chiba, A.A., and Nitz, D. (2018). Multiplexed oscillations and phase rate coding in the basal forebrain. Sci. Adv. 4, eaar3230
【11】Jaramillo, J., and Kempter, R. (2017). Phase precession: a neural code underlying episodic memory? Curr. Opin. Neurobiol. 43, 130–138
【12】Pastalkova, E., Itskov, V., Amarasingham, A., and Buzsa´ ki, G. (2008). Internally generated cell assembly sequences in the rat hippocampus. Science 321, 1322–1327.
制版︱王思珍
本文完